„Zombie“-COVID-Partikel könnten für tödliche Krankheiten verantwortlich sein

Warum einige Coronaviren relativ harmlos sind, während andere unglaublich tödlich sein können, ist immer noch ein Rätsel. Einige Antworten liegen in den Proteinen, die jedes einzelne Virus verwendet, um in menschliche Zellen einzudringen. Doch was genau SARS-CoV-2 bei einigen Menschen so schwerwiegend und bei anderen so harmlos macht, ist unklar.

Eine beeindruckende neue Studie unter der Leitung von Forschern der UCLA bietet eine neuartige Hypothese zur Erklärung der Schwere von SARS-CoV-2. Durch den Einsatz eines KI-gesteuerten maschinellen Lernsystems haben die Forscher herausgefunden, dass SARS-CoV-2 im menschlichen Körper in Fragmente zerfällt und diese viralen Rückstände einzigartig endogenen Peptiden ähneln können, die das Immunsystem überstimulieren. Dies könnte eine bedeutende Rolle bei der seltsamen variablen Schwere der Erkrankung von Person zu Person spielen.

„Die Lehrbücher sagen uns, dass nachdem das Virus zerstört ist, der kranke Wirt 'gewinnt' und verschiedene Teile des Virus verwendet werden können, um das Immunsystem für zukünftige Erkennung zu trainieren“, sagt der korrespondierende Autor Gerald Wong.

Doch die Geschichte eines Virus ist nicht ganz so einfach. Nachdem ein Virus durch das Immunsystem neutralisiert wurde, wird es schnell in winzige Fragmente zerlegt oder aufgelöst. Es wurde im Allgemeinen angenommen, dass dieser Abbau des Virusstadiums harmlos sei, aber neue Forschungen haben darauf hingewiesen, dass einige dieser kleineren viralen Fragmente angeborene Immunantworten auslösen könnten, die schwere Krankheiten mit Hyperentzündungen erklären.

Um diese Idee im Zusammenhang mit COVID zu untersuchen, verfolgten die Forscher alle möglichen Peptidkombinationen, die durch den Abbau von SARS-CoV-2-Proteinen entstehen könnten. Sie verwendeten ein maschinelles Lernsystem, um die proinflammatorischen Eigenschaften all dieser potenziellen Peptide zu messen und entdeckten, dass mehrere dieser viralen Fragmente Moleküle imitieren können, die unser Immunsystem zur Steigerung von Entzündungsreaktionen nutzt.

„Wir stellten fest, dass sich die verschiedenen Formen von Rückständen des zerstörten Virus zu diesen biologisch aktiven 'Zombie'-Komplexen zusammenfügen können“, erklärt Wong. „Es ist interessant zu sehen, dass das humane Peptid, das von den viralen Fragmenten imitiert wird, mit rheumatoider Arthritis, Psoriasis und Lupus in Verbindung gebracht wurde, und dass verschiedene Aspekte von COVID-19 an diese Autoimmunerkrankungen erinnern.“

Die Forscher verglichen dann direkt diese SARS-CoV-2-Viralfragmente mit Rückständen eines ungefährlicheren Coronavirus (HCoV-OC43), das Erkältungen verursacht. Die Fragmente waren sehr unterschiedlich und es stellte sich heraus, dass die OC43-Rückstände das Immunsystem überhaupt nicht auf dieselbe Weise stimulierten wie SARS-CoV-2.

Noch interessanter war es für die Forscher zu untersuchen, welche Arten von Genexpression durch diese SARS-CoV-2-Viralfragmente angeregt wurden. Diese neuartigen Peptide lösten ähnliche Expressionsmuster wie das gesamte Virus aus.

„Was an dem Ergebnis der Genexpression erstaunlich ist, ist, dass in unseren Experimenten keine aktive Infektion verwendet wurde“, stellt Wong fest. „Wir haben nicht einmal das gesamte Virus verwendet - nur etwa 0,2% oder 0,3% davon - aber wir fanden dieses unglaubliche Maß an Übereinstimmung, das hochsuggestiv ist.“

Diese Ergebnisse könnten also teilweise erklären, warum SARS-CoV-2 schwerwiegendere Krankheiten auslöst als seine gewöhnlichen Erkältungscoronavirus-Gegenstücke. Doch die Studie kann nur spekulieren darüber, warum die Auswirkungen des Virus von Person zu Person so unterschiedlich sind.

Hier deuten die Forscher darauf hin, dass die bemerkenswerte Einzigartigkeit der Enzymeffizienz in jedem einzelnen Menschen wahrscheinlich erklären könnte, warum einige Menschen nicht einmal bemerken, dass sie COVID haben, während andere im Krankenhaus um ihr Leben kämpfen. Im Wesentlichen bauen wir alle fremde Partikel auf unterschiedliche Weise ab und diese einzigartigen Unterschiede können dafür verantwortlich sein wie mild unsere Krankheit verläuft.

„...die proteolytische Degradation von SARS-CoV-2 dürfte heterogen sein; da individuelle Wirte unterschiedliche Muster von Enzymeffizienzen zeigen und routinemäßig um das Vier- bis Fünfzigfache variieren; wobei die Proteinexpression selbst auf einzelzeller Ebene 'laut' ist“, schreiben die Forscher in der neuen Studie. „Diese proteolytische Degradation von SARS-CoV-2 wird voraussichtlich bei den Wirten drastisch unterschiedlich sein und erklären möglicherweise auch warum die Infektionsausgänge von SARS-CoV-2 so heterogen sind und von asymptomatischen Wirten bis hin zu Todesfällen reichen.“

Die Idee,dass virale Fragmente im Körper verweilen und langfristige Gesundheitsprobleme verursachen können ,ist noch relativ neu. In den letzten Jahren gibt es zunehmende Belege dafür,dass virale Rückstände beispielsweise aus Influenza langfristige Lungenerkrankungen bei einigen Menschen verursachen können.Doch was diese Befunde tatsächlich für potentielle zukünftige Behandlungen bedeuten,kann noch nicht abschließend beurteilt werden.

Wong spekuliert über die Möglichkeit,dass Krankheiten wie COVID behandelt werden könnten indem man bestimmte Enzyme hemmt,die für den Abbau des Virus in seine schädlicheren Bestandteile verantwortlich sind.Natürlich muss noch viel mehr Arbeit geleistet werden um systematisch zu untersuchen,wie genau bestimmte virale Fragmente gebildet werden.

Quelle: DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2300644120